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| Biotechnische Produktion bei Boehringer Ingelheim
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 download Projektbericht
(pdf, 2.6 MB)
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| Manufacturing Execution System PAS-X BIOTECH im Einsatz in Europas größter Zellkulturanlage
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| Boehringer Ingelheim |
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 Boehringer Ingelheim erforscht, entwickelt, produziert und vermarktet Arzneimittel für Menschen in aller Welt. Mit
rund 34.200 Mitarbeitern, die in 152 Gesellschaften auf allen Kontinenten beschäftigt sind, gehört Boehringer Ingelheim
heute international zu den forschungsintensivsten Unternehmen. Kerngeschäfte sind Humanpharma mit den Segmenten
Praxis/Hospital, Biopharmazeutika, Selbstmedikation und Chemikalien sowie Tiergesundheit.
An den Standorten in Biberach
(Deutschland) und Wien (Österreich) bietet Boehringer Ingelheim die gesamte biopharmazeutische
Prozesskette - von der genetischen Entwicklung der Zelle bis zum marktfähigen Arzneimittel im wirtschaftlichen
Maßstab. Mit seiner Auftragsproduktion von Biopharmazeutika erreichte das Unternehmen 2003 wertmäßig insgesamt
280 Millionen Euro.
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Größte Zellkulturanlage Europas |
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Mithilfe eines Manufacturing Execution Systems (MES)
werden komplexe Abläufe in der Produktion beherrschbar.
Besonders anspruchsvoll sind die Anforderungen in der
biopharmazeutischen Produktion von Wirkstoffen. Im
neuen Wirkstoffbetrieb von Boehringer Ingelheim entstehen
künftig hoch innovative Biopharmazeutika. Sie sind das
Ergebnis aufwändiger und jahrelanger pharmazeutischer
Forschung und stehen unbestritten für die Spitzenleistungen
der pharmazeutischen Produktionskunst. Einen wichtigen
Anteil daran hat das MES von Werum, das ganz spezifisch
auf die Belange der biotechnischen Produktion ausgelegt
wurde.
Im vergangenen Jahr gab es in der europäischen Pharmabranche
wohl kein Projekt, das mit solchen Superlativen
versehen wurde wie der neue Wirkstoffbetrieb von Boehringer
Ingelheim in Biberach. Die größte Zellkulturanlage Europas
stellt nicht nur in puncto Entwicklung und Bauzeit neue
Rekorde auf, sondern übertrifft sich auch in technischer
Hinsicht. In weniger als drei Jahren wurden über 255
Millionen Euro in den Biotech-Komplex investiert. Anders
ausgedrückt sind dies mehr als 18.000 Kubikmeter Beton
und 2.700 Tonnen Stahl, 600 Großapparate und 70 km
Rohrleitungen. Rund 800 Kilometer Kabel sind allein im
Innern des Gebäudes verlegt.
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| Höchste Prozesssicherheit |
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Mindestens genauso beeindruckend - wenn auch
weniger sichtbar - ist das System zur Produktionsführung,
das den Herstellprozess in Gang hält. "Die
Komplexität der Multipurpose-Anlage mit ihren
zahlreichen Schnittstellen zu den verschiedenen
Ausrüstungen und die dafür nötige Automatisierung
ist ausgesprochen diffizil", erklärt Michael Schunk,
Projektleiter bei Werum Software & Systems in
Lüneburg. "Das eingesetzte Produktionsmanagementsystem,
das die einzelnen Arbeitsabschnitte
des Herstellungsprozesses im Wirkstoffbetrieb
koordiniert, ist schon allein aus diesem Grund
einzigartig."
Die
Herstellung von Biopharmazeutika gehört zu
den schwierigsten Prozessen überhaupt. Zwar sind
Reinheit und Sterilität in der Pharmaindustrie an der
Tagesordnung, für Biopharmazeutika gelten jedoch
noch einmal höhere Sicherheitsansprüche. Eine
kurze Skizze soll den schwierigen Weg von der Zelle
bis zum fertigen Wirkstoff verdeutlichen: Zunächst
müssen die Zellen kontrolliert vermehrt werden,
zuerst in der Zellbank, dann in kleineren Vorfermentern
und danach in riesigen Produktionsfermentern, die
bis zu 12.500 Liter fassen. Anschließend wird der
Wirkstoff von den Zellen getrennt. Mit Hilfe von
Filtration und Chromatographie wird das Produkt
gereinigt und konzentriert. Im Anschluss daran folgt
die Endreinigung und die Formulierung. Das so
stabilisierte Produkt wird in aseptischer Umgebung
in Vials abgefüllt oder noch gefriergetrocknet. Die
optisch inspizierten Vials werden nun versandfertig
verpackt und nach abgeschlossener Qualitätskontrolle
für den Markt freigegeben.
Die Herausforderung aus verfahrenstechnischer
Sicht liegt vor allem darin, dass mit lebenden Zellen
gearbeitet wird. Die kleinste Verunreinigung durch
einen Fremdkeim, etwa in der Fermentation, zieht
sich durch den gesamten Prozess und führt meist
zum Verlust der ganzen Charge.
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Die Prozesssicherheit
steht daher an oberster Stelle. Wichtige Helfer bei
der Überwachung sind rund 10.000 Sensoren und
Aktoren, die sich in den 150 Teilanlagen des Wirkstoffbetriebs
verteilen und wichtige Daten liefern
beziehungsweise Anweisungen ausführen.
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| Komplexe Prozesse sicher koordinieren
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"Ohne ein Manufacturing Execution System, das
eng mit dem Prozessleitsystem zusammenarbeitet,
wäre eine optimale Führung der komplexen Prozesse
nicht möglich", veranschaulicht Jürgen Meyer,
Projektleiter BIOMES bei Boehringer Ingelheim, die
Bedeutung des MES. "Wichtig für den reibungslosen
Produktionsablauf ist, dass die Herstellanweisungen
so aufgebaut sind, dass das Produkt in durchgängig
gleicher Form und Qualität hergestellt wird."
Immerhin sind in der Biberacher Anlage mehr als
1.000 verfahrenstechnische Operationen möglich.
Jede Aktion, also jeder Knopfdruck, jede Temperaturmessung
oder jeder Transfer wird nach genauer
Anweisung ausgeführt und lückenlos dokumentiert.
Das System leitet den Bediener Schritt für Schritt
sicher durch den jeweiligen Arbeitsabschnitt und
verhindert Fehlbedienungen. Die Bedeutung eines
solchen Systems für die Qualitätssicherung ist nicht
zu unterschätzen - mit diesem Wissen initiierte
Boehringer Ingelheim bereits im Mai 1999 das
Projekt BIOMES.
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Kenner der pharmazeutischen und biotechnischen Branche
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Das Lüneburger Softwarehaus Werum ist mit seinem
Produktionsmanagementsystem PAS-X seit Jahren
fest in der Prozessindustrie etabliert. Das Unternehmen
blickt nicht nur auf zahlreiche erfolgreiche Projekte
in der Pharmaindustrie zurück, sondern ist einer der
wenigen Anbieter im Markt, die sich auch mit den
Gegebenheiten der Biotechnologie auskennen.
"Nach einem mehrmonatigen Auswahlprozess kamen
wir zum Schluss, dass Werum mit seinem erprobten
Produkt PAS-X PHARMA und seinen ersten Projekterfahrungen
in der biopharmazeutischen und
feinchemischen Wirkstoffproduktion die besten
Voraussetzungen von allen Anbietern mitbringt",
sagt Dr. Wolfram Carius, Geschäftsführer Biopharmazeutika
bei der Boehringer Ingelheim GmbH &
Co. KG. "Die vorhandenen Funktionen des Produktes
mussten für die Umsetzung unserer Anforderungen
allerdings erheblich erweitert werden."
Werum erhielt den Auftrag für die Realisierung des
Projektes BIOMES und erstellte das Pflichtenheft.
Auf rund 3.000 Seiten wurden detailliert die Anforderungen
des außergewöhnlichen Projektes definiert.
Bis zum Frühjahr 2002 setzte das Projektteam das
gewaltige Papierwerk in die Praxis um.
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Stichwort: MES |
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Ein Manufacturing Execution System (MES) ist
die elektronische Schnittstelle zwischen Mitarbeitern,
Anlagenautomatisierung, Aufträgen,
Logistik und Herstellanweisungen. Damit liegt
es zwischen dem übergeordneten ERP-System
und dem Prozessleitsystem (PLS). PAS-X, das
MES von Werum, vermittelt zwischen der kaufmännischen
Welt (hierzu gehören im Kern die
Absatz- und Produktionsplanung sowie das
Controlling) und der Automatisierung des Prozesses.
Dafür zerlegt es den großen Auftrag aus
dem ERP-System (z.B. SAP) in kleinere, zeitlich
unterbrochene Aufträge, die dann letztendlich im
Betrieb abgearbeitet werden. Im Wirkstoffbetrieb
von Boehringer Ingelheim in Biberach übernimmt
PAS-X BIOTECH folgende Hauptaufgaben:
- Lagerverwaltung und Lagerhaltungsdaten für vorportionierte Gebinde
- Betriebliche Materialverwaltung
- Chargenverfolgung und Chargenbaumgenerierung
- Rezepturerstellung mit Versionsverwaltung
- Rezeptursteuerung und -abarbeitung
- Feinplanung
- Einwaage (geführtes Wiegesystem)
- Electronic Batch Recording (Elektronische Dokumentation)
- Integration der Inprozess-Analytik
- Equipmentpflege, Statusverwaltung
- Integration des betriebswirtschaftlich orientierten ERP-Systems SAP R/3 mit den die Produktion unterstützenden Prozessleitsystemen
- Datendrehscheibe: Integration von Daten diverser Fremdsysteme (ERP, PLS, LIMS, etc.)
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Wechsel zwischen manuellen und automatischen Sequenzen |
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Die Herausforderung an das MES besteht darin,
dass sich im Prozess einer biotechnischen Produktion
automatisierte Abläufe und manuelle Vorgänge
abwechseln. Aus diesem Grund werden zunächst
die automatisierten Sequenzen im Rezeptursystem
des PLS abgelegt und an das MES übermittelt. Das
MES verbindet diese automatisch ablaufenden
Teilfunktionen mit den manuellen Vorgängen und
zusätzlichen Konsistenzprüfungen (z.B. Chargenoder
Equipmentstatus). Die so zusammengestellten
Herstellvorgaben werden anschließend mit Sollwerten
versehen.
Das MES übernimmt alle manuellen Sequenzen und
stößt die automatisierten Teilabläufe im PLS an.
Nach der Abarbeitung der automatisierten Sequenzen
gibt das PLS die Ergebnis-Parameter an das MES
zurück. Als führendes System zeigt das MES somit
kontinuierlich den aktuellen Status der Prozesse
inklusive des PLS an. Nach Abschluss des Herstellschrittes
generiert das MES eine durchgehende
Dokumentation.
Die gesamte elektronische Prozessüberwachung ist
als Frühwarnsystem ausgelegt. Mit Hilfe von Trendberechnungen
werden Abweichungen bereits vor
ihrem Eintreten erkannt und angezeigt. So bekommt
der Bediener ausreichend Zeit, korrigierend in den
Prozess einzugreifen. Da jeder Prozessschritt und
Materialverbrauch online verbucht wird, kann der
Prozessablauf zeitnah verfolgt werden. Entscheidende
Bedeutung erhält das MES auch in der Überwachung
des Reinigungs- und Sterilitätsstatus inklusive der
Ablaufzeiten für die vollständige Ausrüstung, also
Behälter, Rohrleitungen, Rüstteile. Dadurch ist das
Kontaminationsrisiko minimiert, da das System zum
Beispiel vor Gebrauch einer nicht sterilisierten
Rohrleitung sofort Alarm schlägt
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Mit 21 CFR Part 11-Konformität für die Zukunft gerüstet
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Das MES kann aber noch mehr: PAS-X BIOTECH
bietet alle Voraussetzungen für die papierlose
Dokumentation auf Basis eines Electronic Batch
Recording (EBR). Das System stellt die Compliance
entsprechend 21 CFR Part 11 zur Behandlung von
Electronic Records und Electronic Signatures (ER/ES)
sicher und gewährleistet die GxP- / FDA-konforme
Prozessdatenarchivierung. Das im elektronischen
Herstellbericht enthaltene Abweichungsprotokoll
stellt Abweichungen und Ereignisse komprimiert
und transparent dar. Diese Vorgehensweise soll allen
beteiligten Abteilungen eine schnelle, sichere und
effiziente Bewertung und Freigabe in elektronischer
Form erlauben.
Mit PAS-X BIOTECH war es Boehringer Ingelheim
außerdem möglich, ein zentrales elektronisches
Produktionsmanagementsystem zu etablieren. Dies
lässt sich mit allen relevanten Prozessen auch
außerhalb der Produktion, etwa mit Laborinformationssystemen
(LIMS) oder Supply-Chain-Management-
Systemen, verknüpfen. Das MES dient dabei
als Datendrehscheibe und sorgt für den durchgehenden
Informationsfluss zwischen SAP-Welt und
Prozessleitsystem.
Dass das komplexe Projekt pünktlich im Zeitrahmen
abgeschlossen wurde, lag vor allem an der effektiven
Zusammenarbeit mit Boehringer Ingelheim. "Unbestritten
waren die Anforderungen an das MES sehr hoch, aber
diese waren klar definiert und früh bekannt. Wir konnten
uns also sehr gut darauf einstellen", hält Schunk rückblickend
fest. "In den drei Jahren der Zusammenarbeit bestand ein
sehr enger Kontakt zum Projektteam von Boehringer. Wir
lieferten immer wieder Zwischenberichte und besprachen
sehr detailliert die Planung und das weitere Vorgehen."
Der Erfolg zeigte sich auch daran, dass das System zu
einem sehr frühen Zeitpunkt stabil lief. Bereits im Herbst
2002 erfolgte die Inbetriebnahme. Selbst die Validierung
- die meist mit nervöser Spannung erwartet wird - und
die Freigabe zur Produktion gingen im Sommer 2003 ohne
Probleme über die Bühne. "Für die Validierung von BIOMES
haben wir mit Werum gemischte Teams gebildet", erläutert
Projektleiter Jürgen Meyer. "Die reibungslose und kooperative
Zusammenarbeit hat wesentlich dazu beigetragen, dass
wir den engen Zeitplan einhalten konnten."
Boehringer Ingelheim ist jedenfalls von der Entscheidung
für das Produktionsmanagementsystem von Werum
überzeugt. Sobald die Anfahrphase des neuen Wirkstoffbetriebes
erfolgreich beendet wird, plant Boehringer
Ingelheim, PAS-X BIOTECH auch in weiteren Bereichen
einzuführen.
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| Der direkte Weg zu Boehringer Ingelheim
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 www.boehringer-ingelheim.de
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